ESMO GI 2021: terapia alvo mutação KRAS-G12C sob a lupa

De acordo com uma análise retrospectiva de 17.009 pacientes com câncer gastrointestinal que foram submetidos ao sequenciamento de última geração para determinar o status de KRAS, mutações KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) estão associadas a tumores gastrointestinais (GI) com frequência variável. Como o professor dr. Mohamed E. Salem do Levine Cancer Institute em Charlotte, EUA, relatou que 7.559 tumores tinham uma mutação KRAS, dos quais 325 (4,3%) tinham uma mutação G12C e 7.234 (95,7%) outra mutação KRAS [1]. Apenas a idade foi considerada a característica basal associada à mutação KRAS G12C: pacientes com tumor GI com mutação KRAS G12C tinham mais de 60 anos de idade do que pacientes com outra mutação KRAS (50% vs. 38,8%).

Locais mais comuns

Uma mutação KRAS G12C foi encontrada com particular frequência em malignidades do apêndice (3,9%) e em carcinomas colorretais (CCR 3,1%). 1,4% dos adenocarcinomas do intestino delgado, 1,3% dos carcinomas pancreáticos e 1,2% dos carcinomas do ducto biliar tinham uma mutação KRAS G12C. Essas mutações foram ainda mais raras em neoplasias gástricas e hepáticas e carcinomas de células escamosas de esôfago; não foram detectadas em nenhum caso na coorte com adenocarcinomas de esôfago e carcinomas anais. Dos pacientes com uma mutação KRAS, os fumantes ativos com CRC foram particularmente afetados por uma mutação KRAS G12C, e as mulheres com carcinomas pancreáticos com mutação KRAS tiveram uma mutação KRAS G1C com particular frequência.

KRAS-G12C em CRC metastático

Uma análise retrospectiva de dois estudos de coorte escandinavos analisou mutações KRAS G1C em pacientes com CCR e o efeito no resultado do tratamento. como dr Emerik Österlund, da Universidade de Uppsala, Suécia, relatou que a prevalência da mutação KRAS G12C foi de 6% em todos os pacientes e 12% entre os pacientes com mutação KRAS [2]. Outras mutações KRAS estavam presentes em 46% de todos os pacientes, uma mutação NRAS em 4%, uma mutação RAS com BRAF tipo selvagem em 32% e uma mutação BRAF V600E em 13%.

Em pacientes com a mutação KRAS G12C, o cólon esquerdo foi afetado com mais frequência, as metástases peritoneais pareciam menos comuns e as metástases pulmonares pareciam mais comuns do que em pacientes com outras mutações KRAS. Conforme relatado por Österlund, na coorte estudada, uma mutação KRAS G12C não foi associada a menor sobrevida global (OS) e sobrevida livre de progressão (PFS) do que outras mutações KRAS.

Importância prognóstica diferente

Um estudo retrospectivo do Japão, por outro lado, apontou relevância prognóstica da mutação KRAS G12C. Incluiu dados de 2.457 pacientes com CCR metastático que receberam quimioterapia de primeira linha em um dos quatro centros de câncer no Japão entre 2005 e 2017. como dr Yuki Matsubara do Aichi Cancer Center Hospital em Nagoya, Japão, 696 pacientes tinham mutação KRAS exon 2 cujo genótipo havia sido determinado, dos quais 45 (6,5%) tinham mutação KRAS G12C, 651 (93,5%) outra mutação KRAS, mais comumente G12D ( n=261; 37,5%), G13D (n=160; 23,0%) ou G12H (n=151; 21,7%). Na análise multivariada, a presença de uma mutação KRAS G12C foi associada a PFS e OS mais curtos do que outras mutações KRAS.A PFS mediana foi de 9,4 meses com mutação KRAS G12C e 10,8 meses com outra mutação KRAS (hazard ratio [HR] 1,47; intervalo de confiança de 95% [CI] 1,06-2,01; p = 0,015), OS mediana com mutação KRAS G12C 21,1 meses, com outra mutação KRAS 27,3 meses (HR 1,50; IC 95% 1,08-2,08; p=0,015).

Prognósticamente provavelmente relevante para CCR metastático

Debatedor Prof. Dr. Pierre Laurent-Puig classificou os resultados do valor prognóstico da mutação KRAS-G12C no CCR nos dados existentes [4]. As evidências atuais indicam que a mutação KRAS G12C não tem significância prognóstica no CCR não metastático, mas está associada a um pior prognóstico na recorrência e na situação metastática. No entanto, os achados são heterogêneos e ainda difíceis de avaliar, uma vez que muitos outros fatores prognósticos relevantes podem ter falsificado esses achados.

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