Recombinação homóloga - um novo alvo terapêutico em cordomas avançados?

fundo

Cordomas são tumores ósseos raros da coluna para os quais existem poucas abordagens terapêuticas. Eles surgem de remanescentes da notocorda embrionária, uma estrutura transitória da linha média que é importante para o desenvolvimento vertebral. No curso do desenvolvimento embrionário, essa estrutura é substituída pela coluna vertebral, exceto nos rudimentos.

A terapia de primeira linha para cordomas é cirúrgica e radioterapia.

O problema que surge com a proximidade dos cordomas às estruturas vitais, principalmente a base do crânio, é o controle local por vezes inadequado, que se reflete em uma taxa de recorrência de mais de 50%. A taxa de metástases (loco-regional e sistêmica) também é de 30-40%. O tratamento sistemático desses tumores é difícil porque eles são principalmente resistentes à quimioterapia convencional.

Os autores, portanto, descrevem uma necessidade urgente de novas estratégias terapêuticas para este quadro clínico. Atualmente não está claro se o mapa genético oferece novos pontos de ataque para uma terapia específica e os estudos disponíveis sobre isso são insuficientes.

Definição de metas

O objetivo do presente estudo é, portanto, uma análise genética para encontrar lesões moleculares em cordomas avançados [1]. Além disso, o grupo de trabalho examinou se um defeito na recombinação homóloga contribui para o desenvolvimento do cordoma.

metodologia

O estudo do grupo de trabalho liderado por Gröschel examinou um total de 11 pacientes com cordomas avançados. Os cientistas usaram os métodos de “sequenciamento do exoma total” (n = 9) e “sequenciamento do genoma total” (n = 2) em tecido tumoral de cordomas avançados para os quais as medidas terapêuticas usuais foram esgotadas. Sangue de 11 pacientes com cordomas localmente avançados e / ou metastáticos inscritos no programa MASTER (Molecularly Aided Stratification for Tumor Erradication Research) foram combinados.

Antes da inclusão no estudo, todos os pacientes haviam sido tratados com radioterapia e 9 de 11 com ressecção cirúrgica. 6 dos 11 pacientes também receberam quimioterapia sistêmica. Todos os pacientes foram classificados como "doença progressiva" antes da inclusão no estudo.

Os autores descobriram que cordomas avançados exibem alterações moleculares associadas ao reparo de DNA prejudicado por meio de recombinação homóloga. Isso os levou a uma terapia experimental de um paciente com um inibidor da poli (ADP-ribose) polimerase (PARP).

Resultados

Os autores foram capazes de mostrar alterações moleculares associadas ao reparo de DNA prejudicado por meio de recombinação homóloga em cordomas avançados. Para tanto, o grupo de trabalho selecionou para investigação genes envolvidos no reparo de danos ao DNA ou que sejam sensíveis à inibição de PARP. Eles encontraram rearranjos estruturais e mudanças nos genes individuais de recombinação homóloga do DNA.

As comparações das assinaturas de mutação encontradas na população do estudo com 7.042 amostras de câncer mostraram um acúmulo significativo de AC3 (Alexandrov-COSMIC 3), que está associado a uma recombinação homóloga defeituosa. Além disso, AC3 está associado a uma instabilidade genética pronunciada.

Um paciente apresentou alto nível de exposição à assinatura da mutação AC3 e alto nível de instabilidade genética. Ele foi selecionado para um tratamento experimental com um inibidor de PARP (olaparibe 800mg por dia), um medicamento aprovado que não tinha sido usado anteriormente para cordomas. Os inibidores de PARP atuam inibindo a enzima poli-ADP-ribose polimerase (PARP). Isso evita que as células tumorais reparem os danos ao DNA causados, por exemplo, durante a quimioterapia.

Com exceção de neutropenia leve e anemia, a terapia foi bem tolerada pelo paciente e os sintomas do tumor diminuíram após 2 meses. Após 5 meses, a ressonância magnética mostrou que o tumor havia parado, o tumor até mostrava sinais de necrose e o volume do tumor estava reduzido. Após mais 10 meses, no entanto, uma progressão do tumor renovada com base em uma resistência recém-adquirida tornou-se aparente. Um exame WGS de uma nova biópsia do tecido tumoral mostrou várias alterações no DNA. Entre outras coisas, um novo tipo de mutação de resistência de PARP1 foi encontrado, que aboliu o efeito do inibidor de PARP.

Conclusão

O estudo mostrou que cordomas tratados avançados são caracterizados por alterações genéticas associadas a defeitos no reparo do DNA, como recombinação homóloga.

O grupo de trabalho também mostrou uma nova opção terapêutica no tratamento dos cordomas.

“Nossos resultados mostram como a busca por novas terapias oncológicas personalizadas pode funcionar na prática clínica diária. Usando um medicamento aprovado que ainda não foi usado para cordomas, conseguimos melhorar a situação da doença em um paciente em um período de dez meses. E mesmo que a doença tenha progredido novamente depois, esperamos que o mecanismo de resistência recém-descoberto nos ajude a planejar melhor as terapias no futuro e sermos capazes de reagir mais cedo às mudanças na eficácia das drogas ", relata Fröhling, que liderou o estudo [2].

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