Corona: Alemanha está comprando medicamentos com anticorpos

Um é o anticorpo Bamlanivimab (LY-CoV555) desenvolvido pela empresa farmacêutica norte-americana Eli Lilly e os dois anticorpos Casirivimab / Imdevimab (REGN-COV2) da empresa norte-americana de biotecnologia Regeneron, que devem ser administrados simultaneamente. Seu princípio de ação é baseado na ligação ao domínio de ligação ao receptor da proteína spike do SARS-CoV-2, de modo que o vírus é impedido de se encaixar e penetrar nas células.

Nenhum dos medicamentos foi aprovado na UE, nem foi submetido um pedido de aprovação à Agência Europeia de Medicamentos (EMA). De acordo com o presidente da comissão de medicamentos da profissão médica alemã, Prof. Wolf-Dieter Ludwig, os anticorpos devem, portanto, ser usados ​​apenas em estudos clínicos.

Nos EUA, os dois medicamentos receberam uma aprovação de emergência (EUA) do FDA em novembro de 2020.

Situação do estudo Bamlanivimab

BLAZE-1

A aprovação de emergência dos EUA para o bamlanivimabe é baseada em dados do estudo de fase II randomizado, duplo-cego e controlado por placebo BLAZE-1 (NCT04427501). O estudo examinou pacientes com pacientes ambulatoriais recentemente diagnosticados com COVID-19 leve a moderado.

Um total de 452 pacientes receberam aleatoriamente uma única infusão intravenosa do anticorpo neutralizante em uma das três doses (700 mg, 2.800 mg ou 7.000 mg) ou placebo. O endpoint primário foi definido como a mudança na carga viral no dia 11 da linha de base.

  • No momento da análise intermediária, a diminuição média observada no log da carga viral para toda a população desde a linha de base foi de -3,81, o que corresponde a uma eliminação superior a 99,97% do RNA viral.
  • Em pacientes que receberam 2.800 mg de bamlanivimabe, a diferença entre o placebo e a diminuição da linha de base foi de -0,53 (intervalo de confiança de 95% [IC], -0,98 a -0,08; p = 0,02).
  • Diferenças menores do placebo na mudança da linha de base foram observadas nos pacientes que receberam 700 mg de bamlanivimabe (-0,20; IC de 95%, -0,66 a 0,25; p = 0,38) ou 7000 mg de bamlanivimabe (0,09; IC de 95%, −0,37 a 0,55 ; p = 0,70).
  • Nos dias 2 a 6, os pacientes que receberam LY-CoV555 tiveram um pouco menos gravidade dos sintomas do que aqueles que receberam placebo. A porcentagem de pacientes que tiveram uma internação hospitalar para COVID-19 ou uma visita ao pronto-socorro foi de 1,6% no grupo de bamlanivimabe versus 6,3% no grupo de placebo.

Os resultados finais do estudo BLAZE-1 foram finalmente publicados na revista JAMA: Aqui, na análise final, não apenas a monoterapia com bamlanivimabe foi avaliada versus placebo, mas também o bamlanivimabe junto com etesevimabe versus placebo.

Os pacientes foram randomizados para receber uma única infusão de bamlanivimabe (700 mg [n = 101], 2.800 mg [n = 107] ou 7.000 mg [n = 101]), o tratamento combinado (2.800 mg de bamlanivimabe e 2.800 mg de etsevimabe) [ n = 112]) ou placebo (n = 156).

O endpoint primário foi definido como a mudança na carga viral logarítmica de SARS-CoV-2 no dia 11 (± 4 dias).

Resultados

Dos 577 pacientes randomizados para receber uma infusão (idade média de 44,7 [DP, 15,7] anos; 315 [54,6%] mulheres), 533 (92,4%) completaram o período de avaliação de eficácia (dia 29). A mudança na carga viral logarítmica da linha de base no dia 11 foi:

  • -3,72 para 700 mg,
  • -4,08 para 2800 mg,
  • -3,49 para 7000 mg,
  • -4,37 para o tratamento de combinação
  • -3,80 para placebo

Quando comparado com o placebo, as diferenças na mudança no log da carga viral no dia 11 foram:

  • 0,09 (IC de 95%, -0,35 a 0,52; p = 0,69) para 700 mg
  • -0,27 (IC de 95%, -0,71 a 0,16; p = 0,21) para 2800 mg
  • 0,31 (IC 95%, -0,13 a 0,76; p = 0,16) para 7000 mg
  • -0,57 (IC de 95%, -1,00 a -0,14; p = 0,01) para o tratamento de combinação

Em pacientes não hospitalizados com doença COVID-19 leve a moderada, o tratamento com bamlanivimabe e eesevimabe foi associado a uma redução estatisticamente significativa na carga viral da SARS-CoV-2 no dia 11 em comparação com o placebo. Nenhuma diferença significativa na redução da carga viral foi observada com a monoterapia com bamlanivimabe.

BLAZE-2

Em 21 de janeiro, a Lilly também anunciou os resultados provisórios do estudo de prevenção de Fase III BLAZE-2 (NCT04497987), que investigou se o tratamento preventivo com bamlanivimabe era anterior a outro em residentes de asilos e funcionários que desenvolveram a primeira infecção que a doença pode proteger.

De acordo com o fabricante, o Bamlanivimab (administração intravenosa única de 4200 mg) reduziu significativamente o risco de infecção sintomática por COVID-19 em residentes e funcionários de instituições de cuidados.

965 participantes com teste negativo para SARS-CoV-2 no início do estudo (299 residentes e 666 funcionários) foram incluídos na análise dos desfechos primários e secundários mais importantes para a avaliação da prevenção. Todos os participantes foram randomizados para receber 4.200 mg de bamlanivimab ou placebo. 132 participantes (41 residentes e 91 funcionários) tiveram um esfregaço positivo para SARS-CoV-2.

  • Depois que todos os participantes alcançaram 8 semanas de acompanhamento, houve uma incidência significativamente menor de COVID-19 sintomático (o desfecho primário) no braço de tratamento com bamlanivimabe em comparação com o placebo (odds ratio 0,43, p = 0,00021). Isso corresponde a uma redução nas doenças COVID-19 de 57%.
  • Os resultados também indicam que um subgrupo de residentes de asilos que foram tratados aleatoriamente com bamlanivimabe teve um risco até 80% menor de desenvolver COVID-19 (odds ratio 0,20; p = 0,00026), já que residentes da mesma instalação aleatoriamente designados para receber placebo .
  • Houve 4 mortes atribuídas ao COVID-19 entre os 299 residentes no grupo de prevenção. Todos estes ocorreram no grupo do placebo e nenhum no grupo do bamlanivimab.
  • Quatro mortes ocorreram entre os 41 residentes que tiveram anteriormente um teste corona positivo (grupo de tratamento); também todos no grupo do placebo.

Situação do estudo REGN-COV2

Os dados nos quais a aprovação de emergência nos EUA se baseia são baseados no estudo de fase I / II randomizado, duplo-cego, controlado por placebo R10933-10987-COV-2067 (NCT04425629) em 799 indivíduos. O tratamento com casirivimab e imdevimab foi iniciado dentro de três dias de um teste SARS-CoV-2 positivo. Os indivíduos foram randomizados 1: 1: 1 e receberam uma única infusão intravenosa de 2.400 mg de casirivimabe e imdevimabe (1.200 mg cada) (n = 266) ou 8.000 mg de casirivimabe e imdevimabe (4.000 mg) (n = 267) ou placebo ( n = 266). A idade média foi de 42 anos, 7% dos indivíduos tinham 65 anos ou mais, 53% dos indivíduos eram mulheres e 34% foram classificados como pacientes de alto risco. O desfecho primário pré-determinado foi a alteração média ponderada no tempo (TWA) da linha de base na carga viral medida por RT-qPCR em espécimes de esfregaço nasofaríngeo.

Resultados

Os pacientes tratados com casirivimabe e imdevimabe tiveram maiores reduções na carga viral do que os pacientes tratados com placebo. Consequentemente, a combinação de anticorpos foi superior ao placebo no desfecho primário. A evidência mais importante de eficácia, no entanto, foi o desfecho secundário predefinido: os pacientes com alto risco de agravamento dos sintomas de COVID-19 tiveram que consultar um médico, hospital ou pronto-socorro dentro de 28 dias após a administração dos anticorpos em 3% dos casos e em 9% dos casos se receberam placebo. As diferentes dosagens dos dois anticorpos levaram a resultados semelhantes.

No estudo duplo-cego de fase I - III em andamento com pacientes COVID-19 não hospitalizados, os dois anticorpos monoclonais neutralizantes totalmente humanos dirigidos contra a proteína de pico do coronavírus 2 (SARS-CoV-2) foram examinados.

Quando os anticorpos devem ser usados?

Nos EUA, as drogas de anticorpos receberam aprovação de emergência para o tratamento de COVID-19 leve a moderado em adultos e pacientes pediátricos (12 anos e mais velhos, pesando pelo menos 40 kg), com detecção de SARS-CoV-2 positiva e alto risco de cursos COVID-19 severos.

Um alto risco é definido como pacientes que atendem a pelo menos um dos seguintes critérios:

  • um índice de massa corporal (IMC) ≥ 35
  • doença renal crônica
  • diabetes
  • doença imunossupressora
  • tratamento imunossupressor
  • ≥ 65 anos
  • ≥ 55 anos de idade com doença cardiovascular ou hipertensão, doença pulmonar obstrutiva crônica / outras doenças respiratórias crônicas
  • Pacientes de 12 a 17 anos com IMC ≥ percentil 85 para sua idade e sexo ou com doença falciforme, doença cardíaca congênita ou adquirida, distúrbios do desenvolvimento neurológico, por exemplo, paralisia cerebral ou traqueotomia, gastrostomia ou ventilação com pressão positiva (não em conexão com COVID-19), ou Asma ou outras doenças respiratórias crônicas que requerem medicação diária para o controle.

Os anticorpos não devem ser usados ​​em pacientes que:

  • hospitalizado por COVID-19
  • precisa de oxigenoterapia devido ao COVID-19
  • precisa de um fluxo de oxigênio aumentado devido a COVID-19 (em pacientes em oxigenoterapia crônica devido a uma comorbidade subjacente não relacionada a COVID-19)

Perfil de segurança

Bamlanivimab

A aprovação de emergência contém um aviso sobre hipersensibilidade, incluindo reação alérgica aguda (anafilaxia) e reações relacionadas à infusão
Os eventos adversos ocorreram em 23% dos indivíduos tratados com bamlanivimabe e 26% dos indivíduos tratados com placebo, com base em dados de 309 indivíduos tratados com bamlanivimabe que foram observados por pelo menos 28 dias após o tratamento.

Eventos adversos graves ocorreram em 1 indivíduo (1%) tratado com placebo e em nenhum dos indivíduos tratados com bamlanivimab.
O evento adverso mais comumente relatado foi náusea, que foi relatada em pelo menos 1% dos pacientes em qualquer grupo de tratamento.

Casirivimab e Imdevimab

Os eventos adversos agrupados foram reações relacionadas à infusão e reações de hipersensibilidade de gravidade moderada ou superior até o dia 29, todos eventos adversos graves (EAGs); Estes foram administrados em 4 indivíduos (1,6%) no grupo de casirivimabe e imdevimabe com 2.400 mg, em 2 indivíduos (0,8%) no grupo de casirivimabe e 8.000 mg de imdevimabe e em 6 indivíduos (2º, 3%) no grupo de placebo. No entanto, nenhum dos SAEs foi associado ao medicamento do estudo. EAGs relatados como eventos adversos de Grau 3 ou 4 foram pneumonia, hiperglicemia, náuseas e vômitos (2.400 mg de casirivimabe e imdevimabe), obstrução intestinal e dispneia (8.000 mg de casirivimabe e imdevimabe) e COVID-19, pneumonia e hipóxia (Placebo).

visualizar

Resta saber quem vai conseguir os medicamentos na Alemanha. O fato é que o mesmo se aplica a ambas as drogas de anticorpos: elas parecem ajudar apenas na fase inicial da doença e têm como objetivo prevenir um curso grave em pacientes de alto risco. Uma vez que os pacientes estão hospitalizados, é tarde demais. Uma vez que os preparados também não são aprovados na UE, muitos médicos e cientistas acreditam que eles devem ser usados ​​apenas em estudos clínicos. Como exatamente a missão na Alemanha será implementada ainda está em aberto.

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